Эндогенная гипертриглицеридемия что это такое
Дислипопротеидемии
Липидный обмен является одним из сложнейших обменов организма человека. Значение липидов в организме велико: они составляют основу центральной нервной системы, образуют липидную матрицу клеточных мембран и органелл клеток, играют большую роль в энергетич
Липидный обмен является одним из сложнейших обменов организма человека. Значение липидов в организме велико: они составляют основу центральной нервной системы, образуют липидную матрицу клеточных мембран и органелл клеток, играют большую роль в энергетическом обмене. Некоторые липиды представляют собой сложные ферментные комплексы, принимающие участие в иммунологических реакциях, процессах пищеварения, свертывании крови.
Еще совсем недавно считалось, что нарушения обмена липидов являются редкостью, теперь же мы знаем, что в индустриальных странах с избыточным питанием это наиболее распространенный фактор заболеваний обмена веществ.
Классификация гиперлипопротеидемий, составленная ВОЗ на основе классификации Фредриксона, описывает весь спектр липопротеидов при наиболее распространенных гиперлипидемиях, однако она не разделяет причины нарушений на генетически предопределенные и вторичные — в ответ на факторы окружающей среды или основное заболевание (табл. 1).
Таблица 1. Классификация гиперлипопротеидемий
Гепатомегалия
Липемическая ретинопатия
Ксантомы
Ранний атеросклероз
Ксантелазмы
Ранний атеросклероз
Распространенный атеросклероз
Ксантомы
Атеросклероз сосудов
Панкреонекрозы
Ожирение
Ксантомы
I тип гиперлипопротеидемии — гиперхиломикронемия (экзогенная гиперлипемия; эссенциальная, индуцированная жирами гипертриглицеридемия; болезнь Бюргера-Грюцше) — выражается в гипертриглицеридемии при избытке хиломикронов и развивается при недостаточности липопротеинлипазы, обусловленной наследственным дефицитом липопротеинлипазы, дефицитом апопротеина С II. Ферментная недостаточность приводит к неполному расщеплению хиломикронов и их накоплению в кровотоке.
Заболевание встречается очень редко, проявляется уже в детстве. Ведущими клиническими симптомами являются спленомегалия и рецидивирующие боли в животе, напоминающие острый панкреатит, эруптивные ксантомы, липемия в сосудах сетчатки. Уровень триглицеридов в плазме повышается до 50-100 ммоль/л. После ограничения пищевых жиров в течение 10-14 дней происходит прогрессирующая нормализация лабораторных параметров и состояния. Диагноз обоснован, если активность липопротеидлипазы составляет менее 10% его нормального содержания. Дифференциальный диагноз проводится с гиперлипидемией V типа. Прогноз в общем благоприятный, если не считать предрасположения к панкреатиту. Основное направление лечения — снижение образования хиломикронов за счет ограничения потребления жиров.
II тип гиперлипопротеидемии — семейная гиперхолестеринемия (множественная бугорчатая ксантома) — подразделяется на два подтипа: IIа, IIб. При IIа типе повышается уровень ХС ЛПНП, а при IIб типе картина дополняется умеренной формой гипертриглицеридемии за счет возрастания ЛПОНП. Наиболее тяжелой формой является гомозиготная гиперхолестеринемия (частота составляет 1:1 000 000), при этом уровень холестерина плазмы достигает 12-25 ммоль/л. При гетерозиготной форме, частота которой 1:500, уровень холестерина колеблется в пределах 6-13 ммоль/л. При гомозиготной форме отсутствуют, а при гетерозиготной снижено число рецепторов для ЛПНП. В норме ЛПНП связываются с рецепторами, поглощаются клетками, включаются в лизосомы, где белки разрушаются, а высвободившийся холестерин подавляет активность основного фермента синтеза холестерина (ГМГ-КоА-редуктазы). При дефиците рецепторов активность этого фермента не подавляется, что ведет к повышенному синтезу холестерина.
| Гиперлипидемии представляют собой заболевания, при которых в результате нарушения синтеза, транспорта и расщепления липопротеидов повышается уровень холестерина и/или триглицеридов в плазме крови. Поскольку липиды крови вследствие их нерастворимости в воде транспортируются только в виде комплексов с белками, то правильнее употреблять термин «гиперлипопротеидемия» |
Клинические признаки заболевания проявляются на втором — третьем — четвертом десятилетии жизни и зависят от уровня холестерина в плазме. Наиболее типичными клиническими проявлениями являются кожные ксантомы, которые обычно расположены на коже разгибательных поверхностей суставов, в области ягодиц, шеи, подбородка. Часто встречаются сухожильные ксантомы. Преимущественная локализация их на ахилловом сухожилии, сухожилиях разгибателей ладоней и стоп. Офтальмологические изменения характеризуются роговичными липемическими дугами, периорбитальными ксантелазмами.
Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы определяются развитием коронарного атеросклероза: появляются боли стенокардитического характера. По данным ЭхоКГ обнаруживается стеноз аорты, утолщение створок аортальных клапанов. Ангиография выявляет неравномерное сужение и воронкообразную деформацию проксимальной части венечных артерий. Прогрессирование атеросклеротического процесса способствует развитию инфаркта миокарда. Прогноз при данной форме гиперлипидемии зависит от степени поражения сосудистого русла атеросклеротическим процессом. Лечение, как правило, включает комбинированную лекарственную терапию на фоне диеты.
При III типе гиперлипопротеидемии накопление ремнантов хиломикронов и ЛППП приводит к увеличению содержания холестерина и триглицеридов. Нарушения липидного обмена при этом типе гиперлипидемии обусловлены наследственным дефектом апопротеина Е, который обычно сочетается с ожирением, сахарным диабетом, гипотиреозом. Частота встречаемости III типа гиперлипопротеидемии 1:5000. Клинические проявления замечены после 20 лет. Отличительной особенностью является высокая степень поражения атеросклеротическим процессом всего сосудистого русла. Наряду с симптоматикой ишемической болезни сердца имеются признаки поражения периферических сосудов, нередко с явлениями перемежающейся хромоты, напоминающие симптомы облитерирующего эндартериита. Характерно наличие кожных ксантом желтого или оранжевого цвета с локализацией на ладонях, в области локтей, коленей, ягодиц и реже на сухожилиях. Часто у больных встречается нарушение толерантности к углеводам: нагрузка углеводами приводит к резкому возрастанию уровня триглицеридов в плазме. Лечение сводится к устранению любых причин, отягощающих заболевание (гипотиреоз, диабет, ожирение), назначению гиполипемических препаратов.
Повышение содержания триглицеридов в сыворотке крови, взятой у пациентов с IV типом гиперлипидемии, обусловлено накоплением ЛПОНП, часто сопровождающимся умеренной гиперхолестеринемией при нормальной ХС ЛПНП. Частота встречаемости этого заболевания в популяции 0,2 — 0,3%. Клинические проявления комбинированной семейной гипертриглицеридемии обычно наблюдаются у взрослых и характеризуются атеросклеротическим поражением коронарных и периферических сосудов. Возможно развитие панкреатита, проявляющегося приступами абдоминальных болей и диспептическими явлениями. Для больных гипертриглицеридемией типична особенность жировой прослойки лица и области шеи — так называемое «лицо Луи-Филиппа». Кожные проявления — ксантомы — встречаются нечасто. У большинства пациентов имеется нарушение толерантности к глюкозе. Основные направления лечения сводятся к соблюдению модифицированной жировой диеты, направленной на нормализацию веса тела, ограничению сахара и избытка алкоголя, поощрению физической активности. При неэффективности может потребоваться лекарственная терапия.
Причиной выраженной триглицеридемии при V типе гиперлипопротеидемии является избыток и хиломикронов, и ЛПОНП. В отличие от гиперлипопротеидемии I типа данное нарушение редко проявляется в детстве. Клинические проявления семейной гипертриглицеридемии мало отличаются от клиники гиперлипопротеидемий IV типа. Также заболевание проявляется на втором — третьем десятилетии жизни ожирением, появлением эруптивных ксантом. На переднем плане стоит более выраженный абдоминальный синдром, сопровождающий тяжелое течение панкреатита, вплоть до развития панкреонекроза. При этом типе гиперлипопротеидемии снижена толерантность как к жирам, так и к углеводам.
Гиперлипопротеидемия V типа является вторичным фактором риска развития атеросклероза за счет накопления ЛПОНП.
Каждый из фенотипов гиперлипопротеидемий может быть как первичным, так и вторичным. Среди вторичных причин гиперлипопротеидемии чаще всего встречаются диабет, гипотиреоз, воспалительные заболевания почек, ожирение (табл. 2).
Таблица 2. Этиология фенотипов гиперлипоротеидемий
Упомянутые пять типов гиперлипопротеидемий не исчерпывают всего разнообразия нарушений липидного обмена. Прежде всего это касается такой довольно частой формы нарушений, для которой характерно снижение ХС ЛПВП. При этом гиперлипопротеидемия как таковая отсутствует, может даже наблюдаться снижение уровня общего холестерина, однако в липидном составе крови может определяться атерогенный сдвиг. Для характеристики атерогенной направленности липидного спектра рассчитывают индекс атерогенности, который равен отношению содержания ХС в ЛПНП и ЛПОНП к его содержанию в ЛПВП. В норме он не должен превышать 4,0 (у детей — 2,0). Таким образом, термин гиперлипопротеидемия не является всеохватывающим для характеристики сдвигов в липидном составе, поэтому более правильно пользоваться термином дислипидемия (дислипопротеидемия).
Многообразие типов дислипопротеидемий и их клинических проявлений указывает на то, что нарушение липидного гомеостаза может происходить на любом уровне, следовательно, не может быть стандартного подхода к лечению этой категории больных. Необходимо индивидуализировать коррекцию дислипопротеидемии в зависимости от типа нарушения липидного обмена, клинического варианта течения. Цель лечения — свести к минимуму риск развития атеросклероза сосудов, ишемической болезни сердца и панкреатита.
Лечение гиперлипидемий всегда начинается с диеты. Основными принципами гиполипидемической диеты являются: снижение веса при его избытке; общая калорийность диеты обеспечивается на 55% углеводами, 10-15% белками и до 30% жирами, включая по 10% насыщенных, мононенасыщенных и полиненасыщенных жирных кислот, холестерина менее 300 мг/день и 35 мг/день клетчатки, получаемой в основном в виде бобовых, а также других овощей и фруктов. Если стандартная диета неэффективна, то потребление жира следует снижать до 20-25%, а холестерина до 150 мг/день и меньше.
Некоторые пациенты с гиперлипидемией не реагируют должным образом на диету и коррекцию других причинных факторов. В таких случаях требуется медикаментозное лечение, но с обязательным продолжением соблюдения диеты. Фармакотерапия дислипопротеидемии достаточно сложна и многообразна. По принципу действия все гиполипидемические препараты могут быть разделены на следующие основные группы.
При неэффективности консервативной терапии пациентам с высокой гиперхолестеринемией показаны хирургические методы коррекции дислипопротеидемии, в частности ЛПНП-аферез через колонки с моно- и поликлональными антителами к ЛПНП и каскадную плазмофильтрацию через колонки с гепарином. В рекомендациях ВОЗ по лечению дислипопротеидемии выделяются пять групп наблюдения.
Группа А включает лиц с умеренной гиперхолестеринемией: содержание холестерина в сыворотке крови 200 — 250 мг/дл (5,2 — 6,5 ммоль/л), триглицеридов менее 200 мг/дл ( 7,8 ммоль/л), и/или триглицеридов выше 500 мг/дл (>5,6 ммоль/л). Пациенты с уровнем холестерина более 300 мг/дл (>7,8 ммоль/л) и с нормальным содержанием триглицеридов обычно имеют семейную гиперхолестеринемию и особенно высокий риск ИБС. Терапия обычно включает диету и одно или два гиполипидемических лекарства: секвестранты желчных кислот в сочетании с одним из фибратов (или ингибиторов синтеза холестерина) либо с никотиновой кислотой. Для хиломикронемии не существует подходящей медикаментозной терапии, она лечится диетой с низким содержанием жиров. Ремнантная гиперлипидемия (тип III) обычно проявляется в виде значительного повышения как холестерина, так и триглицеридов. Она очень часто связана с коронарным и периферическим атеросклерозом, в большинстве случаев требуется лечение диетой и лекарствами, обычно фибратами. Семейная гипертриглицеридемия, подобно хиломикронемии, может привести к острому панкреатиту. Она часто сопровождается диабетом. В лечении необходимы: контроль массы тела, диета, в тяжелых случаях — фибраты или никотиновая кислота.
Одним из важнейших аспектов медицины является профилактика. Правильнее начинать ее в с раннем возрасте, когда еще нет никаких признаков дислипопротеидемии. Такая профилактика получила название первичной, в отличие от вторичной, при которой превентивные мероприятия проводятся при уже имеющихся признаках атеросклероза. Цель первичной профилактики — не допустить развития заболевания, вторичная направлена на стабилизацию состояния и предотвращение серьезных осложнений. Основу профилактических мероприятий составляет работа по формированию здорового образа жизни, отказу от курения, неумеренного потребления алкоголя, внедрению принципов рациональной диеты. Немаловажное значение имеет борьба с избыточным весом, сидячим образом жизни. Решающую роль отводят мерам по нормализации артериального давления, уровню сахара и содержанию липидных фракций крови. Первичная профилактика гиперлипопротеидемий и связанных с ними заболеваний проводится среди детей, родители которых имеют нарушения липидного обмена, ранние признаки коронарного атеросклероза. Массовые профилактические мероприятия должны и могут принести большую пользу в тех случаях, когда осуществляются в детском и юношеском возрасте.
Как определить фенотип гиперлипопротеидемии?
Для определения фенотипа гиперлипопротеидемии необходимо знать концентрации триглицеридов, общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Кроме того, необходимо оценить присутствие хиломикрон или липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Так как уровни липидов в плазме имеют значительные биологические вариации в разные дни, диагностика повышенного уровня липидов должна основываться на двух анализах, взятых с интервалом две — три недели. Для измерения уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) нет необходимости в предварительном голодании. Триглицериды, как правило, измеряются в образцах плазмы или сыворотки через 12 часов после последнего приема пищи, обычно утром; разрешается прием воды или других жидкостей, не содержащих жиры. Исследования должны проводиться не ранее чем через три — четыре недели после серьезной операции, перенесенного инфаркта миокарда. В большинстве лабораторий уровень холестерина, входящий в состав ЛПНП, рассчитывается исходя из уровня общего холестерина, триглицеридов и ХС ЛПВП. Этот расчет обычно проводится по формуле Фридвальда:
ХС ЛПНП (мг/дл) = ОХ — триглицериды/5 — ХС ЛПВП
ХС ЛПНП (ммоль/л) = ОХ — триглицериды/2,2 — ХСЛПВП
Эта формула справедлива при значениях триглицеридов 7,8 ммоль/л ( >300 мг/дл) — выраженной гиперхолестеринемией. Уровень триглицеридов выше 2,0 ммоль/л для мужчин и 1,5 ммоль/л для женщин требует проведения коррекции. Риск развития атеросклероза сосудов увеличивается при показателе ХС ЛПНП >4,2 ммоль/л (164 мг/дл), ХС ЛПВП
Повышены триглицериды в крови, из-за чего бывает и чем опасно состояние
Триглицериды или триацилглицериды (ТГ) – эфирные соединения трехатомного спирта глицерина и жирных кислот. По существу это те самые жиры из пищи, что наполняют организм энергией и включаются в сложный липидный обмен.
Наряду с белками и углеводами ТГ считаются основным нутриентом, но с очень зыбкой гранью нормы. Повышение триглицеридов в крови сигнализирует о развивающихся неполадках, и жировые отложения – самая «невинная» их часть. Хуже, если начинает «шалить» сердце, «забиваются» сосуды. Вот тут уровень триглицеридов в плазме крови надо снижать незамедлительно.
Причины повышенного уровня
Гипертриглицеридемия (ГТГ) – так называется в медицине повышение в крови содержания липидных соединений ТГ. Далеко нет сразу высокий уровень ТИГ говорит об опасной патологии.
Поначалу причинами нарушения нормы выступает один или несколько факторов образа жизни:
Если говорить о повышенных ТГ и заболеваниями, тут связь вторична. То есть первоначально все же произошел сбой липидного обмена, но определенные заболевания идут «рука об руку» с высоким триглицеридом и холестерином:
С группу потенциального риска попадают даже абсолютно здоровые люди старше 50 лет.
Как организм усваивает триацилглицериды
Триглицериды еще называют нейтральными жирами. Основной путь их доступа в организм человека — продукты животного происхождения. В растительной пище этого компонента крайне мало.
Стоит учесть. Некоторая часть триглицеридов вырабатывается организмом самостоятельно. Синтез ТГ происходит в кишечнике, печени, жировой ткани.
часть жиров (10-15%) переваривается уже в желудке лингвальной липазой;
физическое эмульгирование ТГ на мельчайшие частички происходит в тонком кишечнике желчью и печеночным секретом;
тут же панкреатическая липаза сока поджелудочной железы расщепляет триглицериды на многлицериды и свободные жирные кислоты
процесс также идет в кишечнике. ТГ переходят в кровь, чтобы поступить в жировую ткань и пополнить запасы липидной ткани;
даже в эмульгированном состоянии они не растворимы в воде, а потому в крови находятся в составе липопротеиновых комплексов (простых белковых форм)
Есть 3 типа липопротеиновых групп:
ТГ переносят в основном белки высокой плотности. Назовем это состояние липидов промежуточным, поскольку на самом деле жир должен использоваться клетками для энергетического обмена.
Поэтому сразу после еды уровень ТИГ повышается и в идеале через 10-12 часов падает почти до остаточных значений. Только вот перерывы между питанием куда меньше: так что триглицериды находятся в крови постоянно. Их уровень имеет диагностическое и прогностическое значение в терапии сердечно-сосудистых патологий и обменных нарушений.
В каких случаях высокий уровень триглицеридов опасен для пациента
Липидные «скачки» происходят у здоровых людей часто (праздники, ростбиф или жареная курица на обед, а вечером молочная каша с маслом ы сыром). Если человек достаточно двигается, молод и здоров, организм справляется с липидной нагрузкой.
Но контроль при этом необходим. Его задача – отследить характер «жировой» картины в крови. Отдельно анализа на ТГ нет. Проверка проводится путем липидограммы (липидного спектра биохимического анализа крови), в ходе которой устанавливается содержание в крови сразу нескольких параметров:
Высокий ТГ всегда сопровождается избытком холестерина, а вот насколько далеко зашла проблема, зависит от его типа. Для здоровья представляет опасность гипертриглицеридемия в сочетании с высоким LDL-холестерином. Если же повысился «хороший», то все не так плохо. Хотя подкорректировать привычки и рацион не помешает.
Гипертриглицеридемия: этиология, патогенез, диагностика
Т.В. Чепетова, А.Н. Мешков.
ФГУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росздрава, Москва
Цель обзора – дать современные представления об этиологии и патогенезе гипертриглицеридемии, а так же ее причинной роли в развитии ряда заболеваний. В обзоре приведены данные об обмене триглицеридов в норме, об основных причинах гипертриглицеридемии, ее клиническом значении и диагностических подходах у пациентов с этим нарушением. Гипертриглицеридемия, несмотря на важную роль в развитии атеросклероза, панкреатита, болезни Альцгеймера, преэклампсии, остается мало освещенной проблемой для практикующего врача.
Ключевые слова: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, диагностика, атеросклероз, ИБС.
Key words: hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, diagnostica, atherosclerosis,CHD.
Введение
Помимо этого, гипертриглицеридемия (ГТГ) ассоциируется с рядом других заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, артериальная гипертония, панкреатит, преэклампсия [7,8,9].
В повседневной клинической практике врачи (кардиологи, терапевты, хирурги и др.) сталкиваются с тем или иным видом нарушений липидного обмена. Однако, если гиперхолестеринемия довольно хорошо освещена в литературе, то теме гипертриглицеридемии уделено меньше внимания. Настоящий обзор ставит своей целью дать современные представления об этиологии, патогенезе и клинической диагностике различных форм гипертриглицеридемии.
Метаболизм триглицеридов
В метаболизме триглицеридов можно условно выделить два пути: экзогенный и эндогенный [1,3]. Экзогенный путь: На начальном этапе жир, поступающий с пищей и подвергщийся процессам пищеварения в кишечнике, поступает в виде b-моноглицеридов, a-моноглицеридов, глицерина и жирных кислот в энтероциты посредством мицеллярной диффузии. В энтероцитах происходит ресинтез из этих компонентов эндогенных триглицеридов и фосфолипидов. Холестерин попадает в энтероцит путем как простой диффузии, так и активным транспортом с участием белков транспортеров семейства АВС. В энтероцитах также синтезируются апобелки (апо В48, апо АI, апо АII, апо АIV). Все эти компоненты, соединяясь в цистернах ГЭР (гладкоэндоплазиатического ретикулума), образуют хиломикроны [3,10,11].
Хилимикроны секретируются в кровоток, где транспортируют жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды к периферическим тканям (преимущественно сердечная и скелетная мускулатура, жировая ткань, молочные железы) [12]. В результате контакта хилимикрон со стенкой капилляров периферических тканей и гидролиза под действием липопротеинлипазы, находящейся на эндотелии сосудов, происходит образование ремнант хиломикрон с освобождением свободных жирных кислот, которые в свою очередь захватываются CD36 рецепторами периферических тканей [13]. Следует отметить, что для активации ЛПЛ необходимо участие апо СII, в то время как апо СIII выступает в качестве ингибитора липопротеинлипазы [14].
Эндогенный путь условно начинается с трансформации метаболитов в печени и ресинтезе из триглицеридов, фосфолипидов, холестерина, а также апо В 100, апо Е, апо СII ЛПОНП, которые секретируются в кровоток [1,3]. В кровеном русле в результате контакта с эндотелием сосудов под действием CETP-cholesteryl ester transfer protein(фермента, переносящего эфиры холестерина), PLTP- phospholipid transfer protein (фермента, переносящего фосфолипиды) и частичного действия липопротеинлипазы ЛПОНП превращаются в ЛППП, а затем под действием печеночной липазы в малой плотности ЛПНП. ЛППП и ЛПНП, богатые ХС, подвергаются захвату периферическими тканями через ЛПНП-рецептор [13].
Поверхностные фосфолипиды и протеины, которые образуются в результате гидролиза ХМ и ЛПОНП, переходят в антиатерогенный пул ЛПВП, бедный липидами и обогащенный апо АI, синтезирующийся печенью и слизистой кишечника [16]. ЛПВП забирают свободный ХС из тканей и макрофагов с помощью АВС-А1 транспортера, а плазменный ЛХАТ (лецитин-холестерол-ацилтрансфераза) превращает свободный ХС в эстерифицированный. ЛПВП захватываются SR-BI рецепторами печени [17].
Помимо основного участия в катаболизме триглицеридов ЛПЛ обладает некоторыми другими функциями, в частности, она способствует взаимодействию липопротеинов с эндотелиальной поверхностью, тем самым увеличивая захват атерогенных ремнантных частиц в печени [18]. Кроме того, показано, что увеличение уровней апо-С III—ингибитора активности как ЛПЛ, так и гидролиза хиломикрон и ЛПОНП, связано с повышением ЛПОНП и уменьшением их фракционного катаболизма, что приводит к развитию гипертриглицеридемии [14].
Патофизиологическая основа атерогенной природы триглицеридов.
Гипертриглицеридемия может влиять на развитие ИБС несколькими путями. Во-первых, ХМ, ЛПОНП и их ремнанты могут играть прямую роль в атерогенном процессе: связывание липопротеинов, обогащенных триглицеридами, с эндотелием стенок артерий происходит одновременно с их гидролизом под действием ЛПЛ с образованием ремнант, которые могут пенетрировать сосудистую стенку и поглощаться макрофагами и гладкомышечными клетками, а высвобождающиеся из них СЖК имеют прямое повреждающее действие на эндотелий [10,11,13].Важно, что ЛПЛ, которая в норме усиливает метаболизм триглицеридов в мышцах и жировой ткани, может также обладать проатерогенным действием. Кроме того, сами макрофаги продуцируют ЛПЛ, которая может увеличивать их эндоцитоз сосудистой стенкой, однако, точные механизмы остаются неясными [18]. Во-вторых, увеличение ХМ и/или ЛПОНП стимулирует CETP-опосредованную эстерификацию ХС, в связи с чем ЛППП и ЛПНП будут больше доставлять ХС в сосудистую стенку[16,17].Кроме того, показано, что увеличение ЛПОНП сопровождается повышением секреции в плазму апоВ и может приводить к повышению ЛПНП и уменьшению ЛПВП [3]. В-третьих, связь между повышенным уровнем триглицеридов и риском ИБС основана на присутствии так называемого «атерогенного липидного профиля», представляющего собою повышение триглицеридов, малых плотных ЛПНП и снижение ХС ЛПВП. Малые плотные ЛПНП отличаются повышенной способностью к окислению и пенетрации сосудистой стенки [13]. Уменьшение уровней ЛПВП может ограничивать анти-атерогенные функции этого класса липопротеинов, включающие обратный транспорт холестерина, антиоксидантные эффекты, антипролиферативную активность [16].
Роль гипертриглицеридемии в генезе других заболеваний.
Классификация гипертриглицеридемий
В зависимости от уровня повышения ТГ принято выделять три степени гипертриглицеридемии— пограничное повышение ТГ, высокий уровень ТГ и очень высокий уровень ТГ (Таблица 1).
Что касается приобретённых факторов, провоцирующих развитие дислипидемии вообще, проведено несколько исследований, оценивавших связь образа жизни и вредных привычек с развитием дислипидемии. Показано, что курение повышает уровень ТГ на 0,15 ммоль/л и снижает уровень ХС ЛПВП на 0,09 ммоль/л с каждыми 20 выкуренными сигаретами, а избыточное потребление алкоголя связано со значительным повышением липопротеинов, богатых ТГ, и признано одной из наиболее частых причин ГТГ; так прием алкоголя увеличивает уровень ТГ в среднем на 0,11 ммоль/л и повышает уровень ХС ЛПВП на 0,06 ммоль/л на каждые 23 г алкоголях [20,21]. В той же работе оценивались эффекты физической нагрузки. Показано, что степень влияния на липиды зависит от характера нагрузки; так, прогулка длительностью более 6000 шагов в день снижает уровень ТГ на 0,11 ммоль/л и повышает уровень ХС ЛПВП на 0,08 ммоль/л, тяжелая физическая нагрузка (бег или плавание) – на 0,11 и 0,13 ммоль/л, соответственно, на каждые 300 ккал нагрузки. Наконец, диета со сниженным потреблением насыщенных жиров и ХС приводит к снижению уровня общего ХС на 0,52 ммоль/л, ТГ на 0,45 ммоль/л и повышению уровня ХС ЛПВП на 0,13 ммоль/л [21].
Часто повышение ТГ крови обусловлено сахарным диабетом [22,23]. Показано, что количественненные и качественные изменения инсулина при диабете приводят к нарушению его взаимодействия с адипоцитами, что сопровождается усилением внутриклеточного гидролиза ТГ и высвобождением неэстерифицированных ЖК (НЭЖК). Избыток НЭЖК в условиях относительного дефицита инсулина и сниженной его активности приводит к сложным изменениям метаболизма липидов плазмы. Во-первых, повышается уровень ЛПОНП плазмы. Повышенный уровень ЛПОНП ассоциируется с постпрандиальной гиперлипидемией, которая усиливается в условиях нарушенной активности ЛПЛ. Последняя прямо коррелирует с ИБС. С другой стороны, известно, что ремнантные частицы могут переносить большее количество ХС к макрофагам, чем ЛПНП-частицы. Во-вторых, снижается уровень ХС ЛПВП плазмы. Снижение уровня ХС ЛПВП означает уменьшение выхода ХС из периферических тканей в печень. Когда уровень ХС ЛПВП снижается, антиоксидантная и антиатерогенная активность ЛПВП уменьшается. ЛПНП-частицы становятся меньшей плотности и размеров, что усиливает их окисляемость и способность пенетрировать сосудистую стенку. Кроме того, ГТГ вызывает тромбогенные сдвиги в системе коагуляции, что может способствовать развитию тромбоза. В результате отмеченных механизмов диабетическая дислипидемия высоко коррелирует с риском развития ИБС [24,25]. Подводя итог, следует сказать, что пограничное повышение ТГ часто является компонентом атерогенной дислипидемии, включающей повышенное содержание мелких плотных ЛПНП и сниженный ХС ЛПВП, и метаболического синдрома.
«Высокий уровень триглицеридов» (до 2,3- 5,5 ммоль/л). В большинстве случаев высокая ГТГ обусловлена комбинацией генетических и не генетических факторов. У многих пациентов отмечается инсулинорезистентность и метаболический синдром, а также абдоминальный тип ожирения. Однако преобладающее значение имеют генетические факторы. Во многих семьях частота этой дислипидемии значительно повышена, что свидетельствует о её наследственной природе. Выделяют три формы генетически обусловленного повышения ТГ плазмы крови.
При семейной комбинированной гиперлипидемии (СКГЛ) повышается уровень как ХС, так и ТГ. Характерной биохимической особенностью заболевания является повышенный синтез ЛПОНП в печени. СКГЛ ассоциируется с повышенным риском ИБС. Эта дислипидемия – одна из самых частых форм ГТГ, встречается у 1-3% лиц взрослой популяции и её частота возрастает до 20% у пациентов с первичным ИМ. К сожалению, какие-либо специфические клинические особенности заболевания отсутствуют. Диагноз СКГЛ обычно ставят на основании наличия у пациента повышенных уровней ХС (6 ммоль/л и более), ТГ (1,7-10 ммоль/л), апо В-100 (более 1200 мг/л), и разнообразных фенотипов ГЛП у родственников. Патогенез метаболических нарушений при СКГЛ характеризуется аномальным увеличением продукции апоВ-100 при нормальном или нарушенном клиренсе ТГ. Предполагают, что увеличение синтеза апоВ в печени связано с повышенным притоком периферических свободных жирных кислот (СЖК) вследствие дефекта метаболизма СЖК в адипоцитах. Кроме того, СЖК активируют глюконеогенез в печени. Повышение синтеза глюкозы сопровождается усилением секреции инсулина поджелудочной железой для поддержания нормогликемии и, таким образом, повышенной концентрацией инсулина плазмы, что ассоциируется с синдромом инсулинорезистентности. Нарушение гормонального влияния на уровне адипоцитов уменьшает захват ими СЖК, в результате чего напрямую повышается концентрация СЖК в плазме. Наконец, повышение СЖК в плазме и инсулинорезистентность ингибируют активность этого фермента, повышают высвобождение из эндотелиальных клеток и усиливают захват ЛПЛ печенью. Таким образом, нарушенный метаболизм СЖК патофизиологически связан с гиперпродукцией апоВ в печени, частичным дефицитом ЛПЛ и инсулинорезистентностью [26,27].
Что касается генетической основы СКГЛ, то остается неясной природа генетического дефекта. Показано, что наследование фенотипа СКГЛ сложное. Сегрегационный анализ свидетельствует о том, что уровни апоВ, ТГ, ЛПНП регулируются многими генами. Проведённые исследования определили несколько хромосомных регионов, ответственных за профиль липидных нарушений при СКГЛ, и которые значительно варьировали в разных популяциях: 1q21, 2q31, 2p25.1, 10p11.2, 11p14.1-q12.1, 16q24.1, 21q21 [26, 27].
Случаи повышения ТГ без сопутствующего повышения ХС плазмы крови у членов одной семьи относят к семейной гипертриглицеридемии (СГТГ). У многих пациентов с СГТГ также отмечается ожирение или другие проявления метаболического синдрома. Биохимические особенности этой формы дислипидемии – повышенное содержание ЛПОНП и хиломикрон, при нормальном уровне ХС плазмы крови, что фенотепически проявляется IV или V типом гиперлипидемии, так же, отмечается сниженный уровень ХС ЛПВП [28].
Причиной данного заболевания является умеренное снижение активности ЛПЛ, в результате мутаций гена ЛПЛ, причем для развития заболевания достаточно повреждения одного аллеля данного гена. В тоже время, если мутации происходят в двух аллелях гена ЛПЛ это приводит к более существенному повышению ТГ, в основном за счет хиломикрон, и проявляется I типом гиперлипидемии [28,29]. Более подробно о гомозиготной форме дефицита ЛПЛ будет сказано позднее.
К третей форме генетически обусловленного высокого уровня ТГ относиться семейная дисбеталипопротеинемия или ГЛП III типа. Как правило, причиной данного заболевания является сочетание генотипа апо Е2/Е2 и дополнительного генетического или метаболического фактора. Эти дополнительные факторы приводят к: 1) повышению синтеза липопротеинов, 2) нарушению липолиза липопротеинов, или 3) снижению захвата ремнантных частиц печенью. Наиболее известные факторы, способствующие развитию ГЛП III типа, включают гипотиреоз, ожирение, сахарный диабет и чрезмерное употребление алкоголя [20,21].
Пациенты с III типом ГЛП обычно очень хорошо отвечают на терапию. В некоторых случаях только диета и лечение сопутствующей патологии (ожирения, гипотиреоза, диабета) нормализуют уровень липидов плазмы. Однако, большинству пациентов с III типом ГЛП в дополнение к диете требуется липидснижающая терапия.
«Очень высокий уровень триглицеридов» подразумевает повышение концентрации ТГ плазмы крови более 5,6 ммоль/л [19] вследствие хиломикронемии и повышения уровня ЛПОНП. При наиболее тяжёлых формах уровень ТГ обычно превышает 11 ммоль/л. При выраженной хиломикронемии содержание ТГ в плазме может даже превышать 100 ммоль/л. В связи с повышением ХМ, содержащих как ХС пищи, так и синтезируемый кишечником, а также из-за повышенного уровня ЛПОНП, которые тоже содержат ХС, может наблюдаться сопутствующее повышение уровня общего ХС до 30 ммоль/л и более без увеличения концентрации ХС ЛПНП. Случаи тяжелой ГТГ могут носить семейный (генетический), вторичный (индуцированный) или смешанный характер. При этом наблюдается как повышение синтеза ЛПОНП печенью (семейные формы, диабет, ожирение, употребление алкоголя, прием эстрогенов), так и снижение липолиза ЛПОНП и ХМ (генетические факторы, гипотиреоз, применение β-адреноблокаторов, сахарный диабет) Частота тяжелой ГТГ (более 10 ммоль/л) оценивается как 1 случай на 1000 среди взрослых [12].
В некоторых случаях тяжелая ГТГ может быть обусловлена наследственным дефицитом ЛПЛ. Это заболевание имеет аутосомно-рециссивный тип наследования и проявляется ГЛП I (в гомозиготном состоянии) или V (в гетерозиготном состоянии) типа [28]. Большинство мутаций в гомозиготном состоянии гена ЛПЛ приводит к полной утрате активности фермента, однако гомозиготная форма заболевания встречается чрезвычайно редко – 1 случай на миллион в общей популяции. У гетерозигот отмечается умеренное уменьшение активности ЛПЛ и повышение уровня ТГ плазмы, сочетающееся со снижением ХС ЛПВП [29]. У носителей разных типов мутаций гена ЛПЛ, приведших к снижению постгепариновой плазменной активности липопротеинлипазы от 22 до 53 % и уменьшению ХС ЛПВП на 0.08-0.25 ммоль/л выявлено повышение риска ишемической болезни сердца в 1.2-4.9 раза по данным мета-анализа 29 исследований [2,31,32]. Так же показано, что курение в дополнение к мутации ЛПЛ приводило к увеличению риска ИБС [33].
Тактика обследования лиц с выраженной гипертриглицеридемии основана на:
1) измерении уровня плазменных триглицеридов в сопоставлении с уровнями холестерина, ХС ЛПВП стандартными биохимическими методами;
2) проведение типирования гипертриглицеридемии с помощью электрофореза липопротеидов;
3) исключение вторичного (индуцированного сопутствующими заболеваниями и состояниями) генеза заболевания: определение уровня глюкозы крови, маркеров функции печени и почек.
3) для исключения либо подтверждения дефекта на уровне липопротеинлипазы желательно определение уровней постгепариновой активности липопротеинлипазы и ее массы.
И наконец, наиболее достоверным в идентификации типа гипертриглицеридемии является генетическое исследование на предмет выявления мутаций генов, ответственных за вышеуказанные ключевые регуляторы метаболизма триглицеридов [10,11,28]. Сравнение различных наследственных форм гипертриглицеридемии представлено в Таблице 2.
В заключение нашего обзора, в котором мы попытались рассказать читателям о причинах возникновения гипертриглицеридемии, ее клиническом значении в развитии ряда заболеваний и о подходах применяемых в дифференциальной диагностики различных форм гипертриглицеридемии, хотелось бы подчеркнуть важность выявления причины гипертриглицеридемии в каждом случае повышения уровня ТГ у пациентов, так как от этого может зависеть выбор медикаментозной терапии, а также оценка прогноза и степени тяжести гипертриглицеридемии.
1. Ginsberg H.N. New perspectives on atherogenesis. Role of abnormal triglycerid-rich lipoprotein metabolism. Circulation 2002; 106:2137-2142.
2. Wittrup H.H., Tybjaerg-Hansen A., Nordestgaard B.G. Lipoprotein lipase mutations, plasma lipids and lipoproteins, and risk of ischemic heart disease. Circulation 1999; 99: 2901-2907.
3. Ginsberg H.N. Hypertriglyceridemia: new insights and new approaches to treatment. Am.J.Cardiol.2001;87:1174-1180.
4. Manninen V., Tenkanen L., Koskinen P., et el. Helsinki Heart Study. Circulation, 1992;85:37-45.
5. Jeppesen J., Hein H.O., Suadicani P., and el. Triglyceride concentration and ischemic heart disease: an eight-year follow-up in the Copenhagen Male Study. Circulation 1998;97:1029-1036.
6. Hokanson J.E., Austin M.A. Plasma triglyceride is a risk factor for cardiovascular disease independent of high-density lipoprotein cholesterol: a meta-analysis of population-based prospective studies. J Cardiovasc risk 1996;3:213-219.
7. Sprecher D.L., Harris B.V. Higher triglycerides, lower high-density lipoprotein cholesterol and higher systolic blood pressure in lipoprotein lipase-deficient heterozygotes. Circulation 1996; 94:3239-3245.
8. Okura Y., Hayashi K. Diagnostic evaluation of acute pancreatitis in two patients with hypertriglyceridemia. World J Gastroenterol 2004;10(24): 3691-3695.
9. Stojakovic T., Scharnagl H., Marz W. Apo E: crossroads between Alzheimers disease and atherosclerosis. Seminars in vascular medicine, V4, N3 2004, 279-285.
10. Evans V., Kastelein J.J.P. Lipoprotein lipase deficiency-rare or common? Cardiovascular drugs and therapy 2002; 16:283-287.
11. Merkel M., Eckel R.H., Goldberg I.J. Lipoprotein lipase: genetics, lipid uptake, and regylation. Journal of lipid research V43, 2002:1997-2006.
12. Durrington P. Dyslipidaemia. Lancet 2003; 362:717-31.
13. Lusis AL.J., Fogelman Al.M. Genetic Basis of Atherosclerosis. Clinical Implications. Circulation 2004;110:2066-2071.
14. Le N-A, Cibson J.C. Independent regulation of plasma apolipoproteins CII and CIII concentrations in very low density and high density lipoproteins: implications for the regulation of the catabolism of these Lipoproteins. J Lipid Res 1988;29:669-677.
16. Ansell B.J., Watson K.E. High-density lipoprotein function.J Am Coll Cardiol 2005;46:1792-8.
17. Ashen M.D., Blumenthal R.S. Low HDL Cholesterol levels. N Engl J Med 2005;353:1252-60.
18. Bahaev V.R. Macrophage LPL promotes foam cell formation and atherosclerosis in low density lipoprotein receptor-deficient wice. J Biol. Chem 2000;275:26293-26299
19. Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, final report. Circulation 2002; V106,25, p 3157-3373.
20. Hata Y., Nakajima K. Life-style and serum lipids and lipoproteins. J Atheroscler Thromb. 2000;7(4):177-97
21. Lee W.Y., Jung C.H., Park J.S., Rhee E.J., Kim S.W. Effects of smoking, alcohol, exercise, education, and family history on the metabolic syndrome as defined by the ATP III. Diabetes Res Clin Pract. 2005 Jan;67(1):70-7.
22. Grundy S. M. Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome. Am J Cardiol.1999;83:25F-29F.
23. Erkelens D.W. Diabetic dyslipidaemia. Eur Heart J 1998;19(suppl):H27-H30.
24. Horward B.V. Insulin resistance and lipid metabolism. Am. J Cardiol 1999;84;28j-32j.
25. Krentz A.J. Lipoprotein abnormalities and their consequences for patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2003 Nov;5 Suppl 1:S19-27.
26. De Graaf J., van der Vleuten G., Stalenhoef A.F. Diagnostic criteria in relation to the pathogenesis of familial combined hyperlipidemia. Seminars in vascular medicine, V4, N3 2004,229-239.
27. Shoulders C.C., Jones E.L., Naoumova R.P. Genetics of familial hyperlipidemia and risk of coronary heart disease. Human molecular genetics, 2004, V 13, R 149-R160.
28. Tompson G.P. A handbook of hyperlipidaemia.p 118-124. Current Science, ltd. London 1990.
29.Talmud P.J. Genetic determinants of plasma triglycerides: impact of rare and common mutations. Curr Atheroscler Rep 2001;3:191-199.
30. Smelt A.H.M., de Beer F. Apolipoprotein E and Familial Dysbetalipoproteinemia: clinical, biochemical and genetic aspects. Seminars in vascular medicine, V4, N3 2004,249-257.
31. Wittrup H.H., Nordestgaard B.J. A common mutation in lipoprotein lipase confers a 2-fold increase in risk of ischemic cerebrovascular disease in women but not in men. Circulation 2000; 101: 2393-2397.
32. Jukema J.W. The Asp 9 Asn mutation in the Lpl gene is associated with increased progression of coronary atherosclerosis. Circulation 1996;94:1913-1918.
33. Talmud P.J., Dujac S. Substitution of D9N of LPL markedly augment risk of coronary heart disease in man smokes. Atherosclerosis 2000;149:75-81.
34. Murase T., Ymada N. Decline of postheparin plasma lipoprotein lipase in acromegalic patients. Metabolism 1980;29: 666-72.