Единственная вакцина от лихорадки денге оказалась опасной. На Филиппинах ее приняли 730 тысяч детей
Данное сообщение (материал) создано и (или) распространено иностранным средством массовой информации, выполняющим функции иностранного агента, и (или) российским юридическим лицом, выполняющим функции иностранного агента
Фото: Pilar Olivares / Reuters
На Филиппинах разворачивается крупный скандал, связанный с вакциной компании Sanofi – единственной на сегодняшний день вакциной в мире против лихорадки денге: выяснилось, что в некоторых случаях использование вакцины может представлять опасность для здоровья. Филиппины наряду с Бразилией являются странами, где проводится публичная правительственная программа по вакцинации против денге. Republic вкратце рассказывает об этой истории.
Скандал начался, когда Sanofi выступила с заявлением, что вакцина против денге может иметь серьезные побочные последствия. В сообщении компании, опубликованном 30 ноября, приводились новые клинические данные, указывающие на то, что вакцина Dengvaxia хорошо помогает людям, уже переболевшим болезнью, но при этом может вызывать осложнения у тех, кто болеет лихорадкой впервые.
Лихорадка денге – крайне распространенное заболевание, ежегодно ей болеют от 50 до 500 млн человек. Она распространена в Юго-Восточной Азии, Африке и странах Карибского бассейна. Болезнь передается через укусы комаров и протекает 7–10 дней, характеризуясь крайне высокой температурой, головокружением и болями в костях и мышцах. Особенность денге в том, что второе и последующие заражения обычно протекают хуже и тяжелее. При повторных случаях заражения увеличивается вероятность перетекания обычной формы лихорадки (практически неопасной для жизни) в геморрагическую. Ежегодно от этой болезни умирают от 10 до 20 тысяч человек.
Министерство юстиции Филиппин 4 декабря начало официальное расследование инцидента. Пока никаких официальных обвинений компании не предъявляется, однако это может быть сделано, если проверка покажет, что в компании могли знать, что использование препарата может представлять общественную угрозу. В офисе президента Филиппин Родриго Дутерте назвали случившееся «бесстыдной аферой» и пообещали «перевернуть вверх дном» всю страну в поисках ответственных за это.
ВОЗ предупреждала о возможных побочных эффектах вакцины еще в 2016 году. В организации, основываясь на данных последних исследований, подчеркивали, что вакцина «может быть неэффективной или даже увеличивать риски дальнейших заболеваний при первой вакцинации независимо от возраста». Власти Сингапура после этого потребовали от Sanofi публиковать расширенные предупреждения на упаковках препарата. Власти Филиппин тогда на заявление ВОЗ не отреагировали.
В марте 2021 года Европейское агентство по лекарственным средствам приняло пакет для подачи заявки на вакцину-кандидат TAK-003, предназначенную для людей, ранее не инфицированных.
СОДЕРЖАНИЕ
История
В декабре 2018 года Dengvaxia была одобрена в Европейском Союзе.
В мае 2019 года Dengvaxia была одобрена в США в качестве первой вакцины, одобренной для профилактики болезни денге, вызываемой всеми серотипами вируса денге (1, 2, 3 и 4), у людей в возрасте от 9 до 16 лет, у которых была лабораторно подтверждена предыдущая лихорадка денге. инфекции и которые живут в эндемичных районах. Денге является эндемическим заболеванием на американских территориях Американского Самоа, Гуама, Пуэрто-Рико и Виргинских островов США.
Безопасность и эффективность вакцины были определены в трех рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях с участием примерно 35 000 человек в регионах, эндемичных по денге, включая Пуэрто-Рико, Латинскую Америку и Азиатско-Тихоокеанский регион. Было установлено, что вакцина примерно на 76 процентов эффективна в предотвращении симптоматической, лабораторно подтвержденной болезни денге у лиц в возрасте от 9 до 16 лет, у которых ранее была лабораторно подтвержденная болезнь денге. Dengvaxia уже одобрена в 19 странах и Европейском Союзе.
Dengvaxia не одобрена в США для использования у лиц, ранее не инфицированных каким-либо серотипом вируса денге или для которых эта информация неизвестна.
CYD-TDV (Dengvaxia)
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует страны следует рассмотреть вопрос о вакцинации с денге вакцины CYD-Т только если риск тяжелой лихорадки денге в серонегативных лицах может быть сведен к минимуму либо путем предварительной вакцинации скрининга или недавно документация высоких темпов серологических в районе ( не менее 80% к девяти годам).
ВОЗ обновила свои рекомендации относительно использования Dengvaxia в сентябре 2018 года, основываясь на доказательствах того, что реципиенты серонегативной вакцины имеют повышенный риск тяжелой формы лихорадки денге по сравнению с невакцинированными серонегативными людьми.
В 2017 году производитель рекомендовал использовать вакцину только у людей, которые ранее были инфицированы лихорадкой денге, поскольку в противном случае были доказательства того, что вакцина может усугубить последующие инфекции. Первоначальный протокол не требовал образцов крови перед вакцинацией, чтобы понять повышенный риск тяжелой формы лихорадки денге у участников, которые ранее не подвергались воздействию. В ноябре 2017 г. Санофи признала, что некоторые участники подвергались риску тяжелой формы лихорадки денге, если не подвергались ранее воздействию инфекции; впоследствии правительство Филиппин приостановило программу массовой иммунизации при поддержке ВОЗ, которая начала анализ данных по безопасности.
В исследованиях фазы III в Латинской Америке и Азии приняли участие более 31 000 детей в возрасте от двух до 14 лет. В первых отчетах об испытаниях эффективность вакцины составила 56,5% в азиатском исследовании и 64,7% в латиноамериканском исследовании у пациентов, получивших хотя бы одну инъекцию вакцины. Эффективность варьировалась в зависимости от серотипа. В обоих испытаниях вакцина снизила примерно на 80% количество случаев тяжелой денге. Анализ латиноамериканских и азиатских исследований на 3-м году наблюдения показал, что эффективность вакцины составила 65,6% в плане предотвращения госпитализации детей старше девяти лет, но значительно выше (81,9%) для детей, которые были серопозитивными (что указывало на предыдущую инфекцию денге) на исходном уровне. Серия вакцинации состоит из трех инъекций в 0, 6 и 12 месяцев. Вакцина была одобрена в Мексике, Филиппинах и Бразилии в декабре 2015 года, а также в Сальвадоре, Коста-Рике, Парагвае, Гватемале, Перу, Индонезии, Таиланде и Сингапуре в 2016 году. Под торговым названием Dengvaxia она одобрена для использования детьми в возрасте от девяти лет и старше. старше и может предотвратить все четыре серотипа.
ТАК-003
Данные исследования фазы III, начавшегося в сентябре 2016 года, показывают, что TAK-003 был эффективен против симптоматической денге. TAK-003, по-видимому, не лишен эффективности у серонегативных людей или потенциально причиняет им вред, в отличие от CYD-TDV. Данные, по-видимому, показывают лишь умеренную эффективность в отношении других серотипов денге, кроме DENV2.
В марте 2021 года Европейское агентство по лекарственным средствам приняло пакет документов для TAK-003, предназначенный для рынков за пределами ЕС.
В разработке
TV-003/005
NIH провел исследования фазы I и фазы II с участием более 1000 участников в США. Он также провел исследования проблем человека, успешно проведя исследования модели NHP.
TDENV PIV
TDENV PIV (четырехвалентная инактивированная вакцина, очищенная от вируса денге) проходит фазу I испытаний в рамках сотрудничества между GlaxoSmithKline (GSK) и Исследовательским институтом армии Уолтера Рида (WRAIR). Синергетический состав с другой живой аттенуированной вакциной-кандидатом (стратегия прайм-буста) также оценивается в фазе II исследования. При первичной бустерной вакцинации за одним типом вакцины следует бустерная вакцинация другого типа в попытке повысить иммуногенность.
ДНК-вакцины
В 2011 году Морской медицинский исследовательский центр попытался разработать моновалентную ДНК-плазмидную вакцину, но первые результаты показали, что она обладает лишь умеренно иммуногенным действием.
Общество и культура
Расходы
Филиппины полемика
Вакцина полемика +2017 денге на Филиппинах участвует программу вакцинации работать на Филиппинах Министерство здравоохранения (МЗ). Департамент здравоохранения вакцинировал школьников вакциной CYD-TDV (Dengvaxia) от денге Санофи Пастер. Некоторые из детей, получивших вакцину, никогда раньше не заражались вирусом денге. Программа была остановлена, когда Санофи Пастер сообщил правительству, что вакцина может подвергнуть ранее неинфицированных людей несколько более высокому риску тяжелого случая лихорадки денге. Разгорелась политическая полемика по поводу того, достаточно ли тщательно проводилась программа и кто должен нести ответственность за предполагаемый вред вакцинированным детям.
В декабре 2015 года президент Филиппин Бениньо Акино III и другие заключили соглашение с фармацевтической компанией Sanofi на закупку трех миллионов доз препарата Dengvaxia, первой утвержденной вакцины против денге. План состоял в том, чтобы привить одному миллиону девятилетних учеников по три дозы вакцины в каждой, чтобы защитить их от самых серьезных последствий болезни: шока, коллапса внутренних органов и смерти.
Не каждый, кто заражен вирусом денге, заболевает: три из четырех человек среди инфицированных укусами комаров не имеют симптомов. Остальные могут страдать от симптомов, относящихся к одной из трех групп:
Внимательно прочитав промежуточный отчет исследователей из Санофи Пастер (отдел вакцин Санофи) о клинических испытаниях Денгваксии, Данс и Данс нашли другие причины для беспокойства.
Среди азиатских детей в возрасте от двух до пяти лет те, кто получил вакцину, в семь раз чаще, чем непривитые дети, были госпитализированы в связи с тяжелой лихорадкой денге в течение трех лет после прививки. Тщательный анализ данных показал, что, хотя в среднем Денгваксия была безопаснее у детей старшего возраста, было статистически невозможно исключить возможность того, что некоторые дети ухудшили ситуацию.
В марте 2016 года Данс и Данс, а также другие медицинские работники написали письмо тогдашнему министру здравоохранения Джанет Гарин, указав, что вакцина может быть опасной для некоторых детей и что, возможно, на Филиппинах недостаточно квалифицированных медицинских работников для мониторинга любые вредные воздействия на очень многих людей. Они утверждали, что в разработке находится потенциально более безопасная вакцина, которая, вероятно, стоила ожидания.
В том же месяце, однако, уважаемая консультативная группа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по вакцинам, которая предоставляет руководящие принципы по практике вакцинации для стран, заявила в информационном документе по Денгваксии, что госпитализация привитых детей если наблюдалось в течение нескольких лет, не было статистически значимым. «Никаких других признаков безопасности не было обнаружено ни в одной возрастной группе» старше пяти лет. Была «теоретическая возможность», что Денгваксия может быть опасной для некоторых детей, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы предотвратить «подрыв доверия общества» к вакцине. Но это «должно было быть введено в рамках программы плановой вакцинации в соответствующих условиях», которая включала регионы, где 70% и более населения уже пострадали от денге, где вакцинация до подростков может снизить количество госпитализаций до 30 в год. сто в течение тридцати лет. В последующем программном документе группа заявила, что вакцина безопасна для детей в возрасте от девяти лет, которым она была рекомендована.
Очевидно, власти Филиппин были настолько убеждены в безопасности Денгваксии, что Санофи Пастер не был вынужден представлять результаты исследований фармаконадзора. Включение нового фармацевтического продукта в национальную программу здравоохранения обычно занимало три-пять лет, но программа вакцинации против денге была начата немедленно, в апреле 2016 года.
Так продолжалось до ноября 2017 года, когда Санофи Пастер также выпустил предупреждение: Денгваксию нельзя давать людям, которые никогда не заражались лихорадкой денге.
Месяц спустя ВОЗ опубликовала новые рекомендации, рекомендующие вакцину только тем, у кого она была «Предыдущее задокументированное заражение денге», В декабре Филиппины прекратили программу вакцинации, а родители и пресса отреагировали яростью, обвинениями и другими сообщениями о детской смертности. К тому времени уже было вакцинировано более 830.000 XNUMX детей школьного возраста.
Противоречие не замедлило запуск Dengvaxia, который в настоящее время одобрен в более чем 20 странах. В октябре 2018 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США объявило, что оно ускорит процедуру рассмотрения запроса Санофи Пастера об одобрении Денгваксии. Это означает, что вакцина может быть одобрена в Соединенных Штатах для использования в районах с эндемическим заболеванием денге, таких как Пуэрто-Рико, до того, как Филиппины завершат расследование случаев смерти привитых детей, и до того, как Санофи Пастер опубликует окончательный отчет. на шесть лет клинических испытаний.
Беспокоящая болезнь
Когда стало известно о тревожном уровне госпитализации, исследователи больше не могли брать образцы у тысяч детей, которые участвовали в клинических испытаниях, чтобы проверить их состояние, связанное с денге, до прививки: дети уже были вакцинированы. Санофи Пастер совместно с Университетом Питтсбурга разработали метод, с помощью которого можно тестировать детей, получивших вакцину, на наличие следов предыдущей инфекции. Эта переоценка послужила основанием для предупреждения, опубликованного компанией в ноябре 2017 года, так что только те, кто уже страдал от денге, должны были получить Денгваксию.
Предыдущие рекомендации были основаны на предварительных результатах клинических испытаний, согласно которым Dengvaxia была безопасна для вирусов в макрофагах, не обезвреживая ее, ускоряя ее размножение.
Статья, в которой Харрис описал результаты, опубликованные в журнале «Science», была, по словам Джина Лима, вирусолога Американской медицинской школы им. Икана на горе Синай, «исследованием чемпионов», которое заставило некоторых передумать. из самых решительных противников ADE. Его неожиданные открытия также могли привести к разгадке тайны вакцины.
Предупреждающий знак
По странному совпадению, всего через несколько дней после публикации статьи Харриса, в ноябре 2017 года Санофи Пастер сделал объявление, которое вызвало гнев родителей-филиппинцев: не используйте Денгваксию, если вы еще не страдали от лихорадки денге. Месяц спустя ВОЗ также присоединилась к той же позиции, заявив, что вакцину должны получать только те, кто может доказать, что они уже страдали от денге в прошлом.
Это было то же самое, что Халстед повторял с марта 2016 года, когда он опубликовал анализ в «Вакцине», утверждая, что Денгваксия может причинить вред. Проблема состояла в том, что не было никакого способа легко понять, какие дети были отрицательными для денге до получения Dengvaxia, потому что Санофи Пастер не собирал эту информацию по всем предметам до вакцинации их.
Эксперт сообщил о своих сомнениях ВОЗ публично. В статье в журнале «Инфекционные болезни» за декабрь 2016 года он утверждал, что заявление ведущей консультативной группы по вакцинам ВОЗ было неверным. Команда заявила, что риск госпитализации детей в возрасте от двух до пяти лет достигает своего пика на третий год после вакцинации, а затем «исчезает». Холстед утверждал, что результаты долгосрочных испытаний Санофи Пастера противоречили этому требованию. После независимого анализа данных испытаний Данс, Данс и другие опубликовали в журнале клинической эпидемиологии статью о том, что «нет биологической основы для установления порога в возрасте девяти лет», после которого Предположим, что Dengvaxia в безопасности.
700 000 детей пострадали и ещё пострадают от этого серьезного побочного эффекта вакцины
Вкратце
Санофи Пастер объявила, что ее вакцина от денге, Dengvaxia, может приводить к более тяжелым случаям лихорадки денге у некоторых людей — предупреждение, которое она передала после того, как вакцина была введена более чем 700 000 детей на Филиппинах. По словам Санофи, в группу риска входят люди, которые ранее не были инфицированы вирусом денге.
Их новый анализ, оценивающий долгосрочную безопасность и эффективность вакцины, показал, что
«в более долгосрочной перспективе может возникнуть больше случаев тяжелого заболевания после вакцинации и последующей инфекции денге». 1
В результате Филиппины начали расследование и созвали группу экспертов, чтобы выяснить, что делать дальше. Министр здравоохранения Франсиско Дуке заявил в пресс-релизе:
«Безопасность вакцинированных детей имеет первостепенное значение, и Департаменту здравоохранения необходимо будет вести наблюдение за теми, кто получил Dengvaxia без предшествующей инфекции. Это действительно большая задача». 2
Санофи утверждает, что долгосрочные исследования безопасности завершены, теперь рекомендует отказаться от вакцинации
В 2015 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Филиппин одобрило Dengvaxia, первую вакцину против денге в Азии, производимую Sanofi Pasteur. Вакцина была предназначена для предотвращения всех четырех типов денге у людей в возрасте от 9 до 45 лет, проживающих в эндемичных районах. 5 В то время Санофи заявила, что исследования были проведены,
«подтвердив стабильную эффективность вакцины и долгосрочный профиль безопасности в исследуемой популяции в возрасте от 9 до 16 лет». 6
Новый анализ, однако, основан на клинических данных за шесть лет, оценивающих долгосрочную безопасность и эффективность Dengvaxia у тех, кто был инфицирован лихорадкой денге, и у тех, кто еще не инфицирован. После обнаружения того, что люди, не инфицированные ранее, могут подвергаться повышенному риску тяжелой денге, если они получают Dengvaxia, Санофи предлагает обновить этикетку вакцины, чтобы медицинские работники
«оценили вероятность предшествующей инфекции денге у человека перед вакцинацией. » 7
В результате сторонник реформы здравоохранения и бывший бывший президент Филиппинского колледжа врачей доктор Энтони Личон сказал ABS-CBN News: «Это означает, что у некоторых из них разовьется тяжелая денге, мы не знаем у кого. Всем им придется жить с такой возможностью всю оставшуюся жизнь «. 8 Санофи также предложила изменить этикетку Dengvaxia, указав:
«Вакцинацию следует рекомендовать только тогда, когда потенциальная польза превышает потенциальные риски (в странах с высоким бременем болезни денге). Лицам, которые ранее не были инфицированы вирусом денге, вакцинация не рекомендуется ». 9
Правительство Филиппин закупило 3 миллиона доз Dengvaxia на сумму почти 70 миллионов долларов
В апреле 2016 года, всего через четыре месяца после утверждения Dengvaxia, правительство Филиппин запустило программу вакцинации против лихорадки денге среди четвероклассников государственных школ в трех регионах, наиболее пострадавших от денге. Правительство закупило три миллиона доз вакцины на сумму почти 70 миллионов долларов, предназначенную для вакцинации 1 миллиона школьников (по три дозы каждая). В то время критики выразили озабоченность по поводу безопасности вакцины, поскольку вакцина все еще изучается.
Комитет по внедрению вакцины DOH-Dengue (DVIC) написал в апреле 2017 года: «После распределения вакцин … мы прогнозировали большие избыточные поставки вакцины Dengue». 11 Хотя изначально говорилось о расширении программы вакцинации, заявление Санофи, вероятно, изменит ситуацию.
Выступая в Facebook, бывший заместитель министра здравоохранения Сьюзан Пинеда Меркадо охарактеризовала продвижение вакцины против денге как « крупнейшую в истории Министерства здравоохранения финансируемую государством аферу с экспериментальным препаратом, замаскированную под программу общественного здравоохранения», добавив: «Это было безрассудно и безответственно с самого начала, и общественность была обманута, полагая, что эта вакцина защитит детей от лихорадки денге. Сообщество общественного здравоохранения возмущено уже больше года. Теперь необходимы судебные иски». 12
Отчет ВОЗ вызвал тревогу в отношении Dengvaxia в 2016 году
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) входит в число тех, кто занимается анализом данных по Dengvaxia после объявления Sanofi. Однако в 2016 году организация опубликовала отчет, в котором говорится, что
«вакцинация может быть неэффективной или теоретически может даже увеличить будущий риск госпитализации или тяжелой болезни денге у тех, кто является серонегативным на момент первой вакцинации, независимо от возраста. Если это так, то даже в условиях высокой степени передачи может быть повышенный риск среди серонегативных лиц, несмотря на снижение заболеваемости лихорадкой денге на уровне населения » 14.
Управление здравоохранения Сингапура также выявило риски вакцины после утверждения в октябре 2016 года и, как сообщается, добавило предупреждения о риске на этикетку препарата. В Бразилии, где также была реализована государственная программа вакцинации Dengvaxia, официальные лица здравоохранения изменили рекомендации, чтобы посоветовать людям, которые никогда не были инфицированы лихорадкой денге, не получать вакцину.
На сегодняшний день зарегистрировано три смерти среди детей, получивших Dengvaxia 15, но официальные лица пока заявляют, что они были «случайными» и не были связаны с вакциной. 16
Результаты подчеркивают «сложную природу инфекции денге»
В своем заявлении Санофи заявила, что их новые результаты подчеркивают «сложную природу инфекции денге» 17, которая, по-видимому, является их способом попытаться переложить ответственность за создание вакцины, которая может привести к тяжелым заболеваниям у некоторых детей. Также важно отметить, что лихорадка денге никоим образом не уникальна по своей сложности; другие вирусные заболевания имеют аналогичную сложность.
Тем не менее, несмотря на огромные пробелы в научных знаниях об инфекционных микробах, вызывающих болезни, производители вакцин продолжают создавать вакцины, которые пытаются перехитрить микробы и обычно терпят неудачу, что часто приводит к серьезным последствиям, как в случае с Dengvaxia.
Обычное решение проблемы неэффективных вакцин — добавить в график повторные прививки с неизвестными последствиями для естественного иммунитета и здоровья человека. Это действительно сложная ситуация, поэтому так остро необходимы открытые обсуждения и объективные исследования безопасности и эффективности вакцин, прежде чем следует постоянно рекомендовать универсальный подход к вакцинам.
Просвещение по вопросам профилактики комаров может помочь предотвратить болезнь, передаваемую комарами
По аналогии с Dengvaxia, начиная с 2018 года, вакцина от малярии GlaxoSmithKline (GSK) RTS, S (торговая марка Mosquirix) будет вводиться некоторым детям, живущим в Гане, Кении и Малави. Но исследования показывают, что малярийный паразит имеет широкое генетическое разнообразие, и вакцина должна быть на 100 процентов эффективна против всех различных штаммов, чтобы искоренить болезнь. 19
Отдельное исследование также показало, что три дозы москвирикса не предотвратили заражение малярией, а скорее отсрочили ее, пока дети не стали старше; Решением было добавить в расписание четвертую вакцину, но даже этого может быть недостаточно. Как и в случае с лихорадкой денге, профилактика малярии и других болезней, передаваемых комарами, может быть лучше всего решена с помощью программ государственного образования.
Глобальная борьба с такими заболеваниями сосредоточена на применении инсектицидов и распространении обработанных инсектицидами противомоскитных сеток, а также лекарств, а теперь и вакцин. Сеть действий по борьбе с пестицидами (PAN) Германия призвала к созданию более безопасных, нехимических средств борьбы с такими заболеваниями, со значительным воздействием, которое было замечено в ходе пилотной программы в Западной Африке.
Программа началась с повышения осведомленности жителей о стратегиях сокращения мест размножения комаров, поскольку многие жители не знали, что поблизости существуют потенциальные места размножения в местах пищевых отходов, мусора и стоячей воды. Сельским жителям рассказали о том, как предотвратить нашествие комаров в помещениях с помощью очистки и удаления мусора, а также о том, как закрывать колодцы и септики крышками. Рыбу вводили в определенные районы, чтобы помочь в борьбе с личинками. 20
Местный медицинский центр также был проинформирован о том, как лучше лечить это заболевание (в данном случае малярия), что привело к значительному сокращению пропусков занятий в школе из-за болезни: с 30 процентов в период с 2009 по 2011 год до 4,6 процента в 2012 году. 21
Хотя фармацевтическая промышленность, безусловно, возлагает свои прибыльные надежды на широкое использование вакцин против денге и малярии, доказано, что именно образование, улучшенная санитария и доступ к здравоохранению снижают уровень заболеваемости. 22
