Экспрессия чужеродных генов что это значит

Экспрессия генов

Экспрессия генов — это процесс, в ходе которого наследственная информация от гена (последовательности нуклеотидов ДНК) преобразуется в функциональный продукт — РНК или белок. Экспрессия генов может регулироваться на всех стадиях процесса: и во время транскрипции, и во время трансляции, и на стадии посттрансляционных модификаций белков.

Регуляция экспрессии генов позволяет клеткам контролировать собственную структуру и функцию и является основой дифференцировки клеток, морфогенеза и адаптации. Экспрессия генов является субстратом для эволюционных изменений, так как контроль за временем, местом и количественными характеристиками экспрессии одного гена может иметь влияние на функции других генов в целом организме.

Содержание

Транскрипция и трансляция

У прокариот и эукариот гены представляют собой последовательности нуклеотидов ДНК. На матрице ДНК происходит транскрипция — синтез комплементарной РНК. Далее на матрице мРНК происходит трансляция — синтезируются белки. Существуют гены, кодирующие нематричную РНК (например, рРНК, тРНК, малые РНК), которые экспрессируются (транскрибируются), но не транслируются в белки.

Регуляция

Компактизация ДНК

Привлечение факторов транскрипции

Регуляция после транскрипции

МикроРНК могут иметь большую или меньшую специфичность благодаря большей или меньшей доле комплементарных своей мишени азотистых оснований. Низкая специфичность позволяет одной микроРНК подавлять экспрессию сотен разных генов. [1]

Моноаллельная экспрессия генов

Моноаллельная экспрессия у эукариот характерна:

См. также

Примечания

Литература

Полезное

Смотреть что такое «Экспрессия генов» в других словарях:

экспрессия генов — Преобразование информации, заложенной в ДНК в белок [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Тематики биотехнологии EN gene expression … Справочник технического переводчика

Экспрессия генов — (от лат. expressio выражение) сложный молекулярный процесс в результате которого информация содержащаяся в ДНК (или РНК) молекуле преобразуется в вещество (белок, фермент) … Физическая Антропология. Иллюстрированный толковый словарь.

Клеточно-специфическая экспрессия генов — * клетачна спецыфічная экспрэсія генаў * cell specific gene expression экспрессия только определенной части генома в определенных клетках и в определенное время, которая происходит под контролем транскрипционных факторов, включающих и выключающих … Генетика. Энциклопедический словарь

генов поток — * генаў паток * gene flow обмен генами между разными популяциями одного и того же вида за счет мигрантов, что приводит к временному изменению частоты генов многих локусов в общем пуле генов (см. ) популяции реципиента (см. ). Генов распределение… … Генетика. Энциклопедический словарь

Экспрессия гена — Экспрессия генов это процесс, в котором наследственная информация от гена (последовательности нуклеотидов ДНК) преобразуется в функциональный продукт РНК или белок. Экспрессия генов может регулироваться на всех стадиях процесса: и во время… … Википедия

Экспрессия — Экспрессия (лат. expressio выражение): В Викисловаре есть статья «экспрессия … Википедия

Экспрессия белков — * экспрэсія бялкоў * protein expression синтез белков в клетке под контролем соответствующих генов. При вставке рекомбинантного гена в клетку хозяина экспрессируют нужный исследователю белок. Многие методики и технологии базируются на Э. б., при… … Генетика. Энциклопедический словарь

ЭКСПРЕССИЯ ГЕНА — программируемый геномом процесс биосинтеза белков и(или) РНК. При синтезе белков Э. г. включает транскрипцию синтез РНК с участием фермента РНК полимеразы; трансляцию синтез белка на матричной рибонуклеиновой кислоте, осуществляемый в рибосомах,… … Химическая энциклопедия

геномная библиотека банк генов — геномная библиотека, банк генов * геномная бібліятэка, банк генаў * genomic library or gene bank набор клонированных фрагментов ДНК, представляющих индивидуальный (групповой, видовой) геном. У млекопитающих (в т. ч. человека) геномы крупные,… … Генетика. Энциклопедический словарь

Импринтинг генов — Геномный импринтинг это эпигенетический процесс, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя поступил аллель гена. Это ненаследуемый процесс, который не подчиняется наследованию по Менделю.… … Википедия

Источник

Медицинские интернет-конференции

Языки

Эпигенетика: перспективные открытия для медицины

Долгов А.А., Овчинникова П.П. Филоненко Е.В.

Резюме

Эпигенетические изменения – это наследуемые изменения в экспрессии генов и фенотипе клетки, которые не затрагивают последовательности самой ДНК. Доказано, что нарушение эпигенетической регуляции ряда генов приводит ко многим серьёзным патологиям, поэтому понимание механизмов их возникновения, а так же поиск методов коррекции таких патологических состояний являются актуальными и лежат в основе перспективной эпигенетической медицины.

Ряд экспериментов и исследований показывает, что эпигенетическая регуляция зависит от различных факторов, например, от стресса и диеты, химических веществ и родительской заботы. Выяснилось также то, что нарушение эпигенетических механизмов лежит в основе многих известных заболеваний, а тот факт, что, эпигенетические модификации полностью обратимы. делает перспективным создание медикаментов, регулирующих работу эпигенетических механизмов. По данным биотехнологического бюллетеня Массачусетского технологического института, эпигенетика принадлежит к десятку новых технологий, которые в ближайшее десятилетие могут перевернуть весь мир.

Ключевые слова

Статья

Долгов А.А., Овчинникова П.П. Филоненко Е.В.

Научный руководитель: д.б.н., доцент Дурнова Н.А.

ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава РФ

Кафедра общей биологии, фармакогнозии и ботаники

Эпигенетические изменения – это наследуемые изменения в экспрессии генов и фенотипе клетки, которые не затрагивают последовательности самой ДНК. Развитие эпигенетики, как отдельного направления молекулярной биологии, началось в 40-х годах прошлого века, но так как её положения подрывали устоявшиеся в генетике догмы, лишь несколько десятилетий спустя ей стали придавать весомое значение [5]. В настоящее время важность эпигенетической регуляции в организме человека признана большинством ведущих генетиков, хотя по ряду вопросов до сих пор продолжаются дискуссии. Например, Б. Ф. Чадов вместо употребления термина «эпигенетика» использует термин «генетика внутривидового сходства» и термин «ген» в новом значении [6].

Доказано, что нарушение эпигенетической регуляции ряда генов приводит ко многим серьёзным патологиям [15], поэтому понимание механизмов их возникновения, а так же поиск методов коррекции таких патологических состояний являются актуальными и лежат в основе перспективной эпигенетической медицины.

Цель: рассмотреть наиболее перспективные открытия эпигенетики с точки зрения медицины; выяснить осведомлённость студентов и действующих врачей о важности эпигенетических исследований.

Один из первых экспериментов, показывающих влияние эпигенетических факторов на здоровье человека, был проведён голландскими и американскими учёными [7], которые обследовали пожилых голландцев, родившихся в 1945-1946 гг. Было доказано, что недоедание их матерей и стресс, связанный с военными событиями, очень неблагоприятно сказались на здоровье будущих детей [7], которые родились недоношенными и были сильно подвержены сосудистым заболеваниям, ожирению и диабету 2 типа. Анализ генома этих людей показал отсутствие метильных групп на ДНК именно в тех участках, которые отвечают за сохранность здоровья (например, на гене Инсулиноподобного Фактора Роста-2), избыток которого, как выяснилось, может приводить к ожирению [16]. Интересно ещё то, что дети этих голландцев тоже рождались недоношенными, хотя их родители питались нормально, этот факт доказывает то, что эпигенетические изменения, не затронувшие последовательность нуклеотидов ДНК, могут закрепляться и передаваться следующим поколениям.

Выяснилось, что так же, как стресс и недоедание, на здоровье эмбриона влияют различные химические вещества, нарушающие механизмы гуморальной регуляции. Такие вещества назвали «эндокринные дизрапторы», известным примером которых является бисфенол А, используемый при производстве пластмассовых изделий [10]. Бисфенол А, разрушая метильные группы, тормозит созревание яйцеклетки, приводя к бесплодию, стирает различия между полами и приводит к рождению потомства с гомосексуальными наклонностями [12]. С другой стороны, разрушение метильных групп может привести к благоприятным последствиям, например, эпигаллокатехин-3-галлат, который активизирует гены-супрессоры опухолевого роста, деметилируя их ДНК, поэтому употребление зеленого чая снижает риск онкозаболеваний [5].

Интересный эксперимент провели биологи из Канады. Изучая влияние материнской заботы у крыс в первые месяцы жизни потомства, они поделили всех новорождённых крысят на две группы: животные из первой группы после рождения оставались с матерью, а из второй группы отнимались у неё [13]. Подопытные из второй группы, не получавшие материнской заботы (вылизывания) вырастали замкнутыми и трусливыми. Исследование ДНК крысят, показало, что у детенышей из 2-й группы произошли неблагоприятные эпигенетические изменения в гиппокампе [13], в нём уменьшилось количество рецепторов к стрессовым гормонам, в результате чего гипофиз подавал сигнал на их чрезмерный синтез. Именно поэтому происходила ненормальная реакция нервной системы на внешние раздражители. Позже было доказано, что подобные явления наблюдаются и в человеческом развитии – у детей, не получающих материнской заботы, нарушается работа нервной системы (каждое изменение закрепляется эпигенетически), в результате такие люди чаще неадекватно реагируют даже на слабые раздражители и склонны к алкоголизму, курению и наркомании [14].

Согласно современным данным, эпигенетические механизмы могут лежать в основе ряда известных заболеваний: онкологических, нейродегенеративных, метаболических и др. [15]. Например, болезнь Альцгеймера, может быть вызвана гиперметилированием ряда важных генов (пока точно неизвестно каких) и нарушением паттерна фосфолирования гистонов, что приводит к репрессии транскрипции тех же генов. Такое распространённое заболевание, как рак груди может быть вызвано гипометилированием гена SNCG и гиперметилированием гена BRCA1. Одной из причин возникновения диабета 1 типа, является нарушение паттерна метилирования гистонов, в результате чего нарушается экспрессия генов CLTA4 и IL6 [15].

Распространённость заболеваний, связанных с нарушением эпигенетических механизмов, а также тот факт, что эпигенетические модификации полностью обратимы (в отличие от генетических мутаций), делают перспективным создание медикаментов, регулирующих работу эпигенетических механизмов. Первым эпигенетическим препаратом, зарегистрированным в России, стала «Вайдаза». Данный препарат вызывает реактивацию генов-онкосупрессоров, ингибируя ДНК-метилтрансферазы и используется в основном в качестве сопроводительного препарата при лечении гемобластозов [11]. Другой препарат – «Золинза» является ингибитором гистондеацетилаз, способствует ацетилированию гистонов, повышает активность генов онкосупрессоров и используется при лечении Т-клеточной лимфомы и ряда других гемобластом [3].

В ходе ряда экспериментов было обнаружено, что в стареющих клетках степень метилирования уменьшается, подобная ситуация наблюдается и в опухолевых клетках [3]. Сравнение метилирования ДНК между здоровыми и раковыми клетками одной ткани показало увеличившийся «метильный возраст» патологических клеток примерно на 36 лет [3]. Одно из исследований, базированное на анализе более чем восьми тысяч геномов людей различного возраста позволило даже сформировать теорию «эпигенетических часов» [8].

Важно отметить то, что эпигенетические изменения столь сильны и столь жёстко фиксированы в дифференцированных клетках, что препятствуют процессу клонирования. Действительно, в трансплантированных в яйцеклетку ядрах соматических клеток 4% генов работают неправильно. Следовательно, данные ядра являются функционально неполноценными, и их использование для практических целей остаётся весьма проблематичным [9]. Это подтверждается низким выходом клонированных животных (1-2%), а также неполноценностью клонированных особей. Между клонированными особями регистрируются отличия по ДНК, в частности, по повторяющимися последовательностям и их метилированию. Такие различия показаны и между монозиготными близнецами у человека [4].

С целью проверки знаний об эпигенетике нами был проведён анонимный опрос среди студентов СГМУ (1,2 курсов) и студентов СГУ (биофакультета 1-4 курсов), а также действующих врачей одной из клинических больниц г. Саратова. В анкету входило 3 вопроса: а) Знакомы ли вы с понятием «эпигенетика»?; б) Какие механизмы эпигенетики вы знаете?; в) Почему говорят, что за эпигенетикой будущее медицины?.

Полученные результаты (таблица, рис. 1-3), показали, что в нашем городе как студенты СГМУ (25% студентов ответило на 1 вопрос, 10% на 2 вопрос и 5% на 1 вопрос) и СГУ (20 % студентов ответило на 1 вопрос, 5 процентов на 2 вопрос и 0% на 3 третий вопрос), так и врачи (10% врачей ответило на 1 вопрос, а на 2 и 3 вопросы ответило 0% врачей) очень мало осведомлены об эпигенетике и её значении для современной медицины. Однако, студенты знакомы с эпигенетикой немного больше, чем врачи, что, вероятно, связано с тем, что эпигенетика – молодое направление, и только недавно была добавлена в курс «генетики» российских ВУЗов.

Эпигенетика – это перспективное направление в современной науке, которое, вероятно, в недалёком будущем может позволить управлять хотя бы частью генов, избавив человечество от некоторых неизлечимых в настоящее время заболеваний. Эпигенетическое наследование ставит под большой вопрос одну из основных догм в биологии, что только случайные мутации ДНК могут привести к новым признакам в следующих поколениях. По данным биотехнологического бюллетеня Массачусетского технологического института, эпигенетика принадлежит к десятку новых технологий, которые в ближайшее десятилетие могут перевернуть весь мир [2].

Литература

1. Вайсерман А., Ржешевский А. Эпигенетика: мутации без изменения ДНК // Популярная механика. 2015. №148. С. 30-34.

2. Ванюшин Б. Эпигенетика сегодня и завтра // Вавиловский журнал генетики и селекции. 2013. Том 17. № 4/2. С. 805-832.

3. Елизарьев П. Эпигенетические лекарства // Инновационные технологии. 2015. С. 65-71.

4. Корочкин Л. Что такое эпигенетика // Генетика. 2006. Том 42. № 9. С. 1156-1164.

5. Ржевский А. Эпигенетика: невидимый командир генома // Статья на конкурс био/мол/текст. Биомолекула. 2015. С. 1-14.

6. Чадов Б. Новый этап в развитии генетики и термин «Эпигенитка» // Генетика. 2006. Том 42. № 9. С. 1261-1275.

7. Heijmans B., Tobi E., Stein A., Putter H., Blauw G., Susser E. et al. Persistent epigenetic differences associated with prenatal exposure to famine in humans // Proc. Natl. Acad. Sci. 2008. USA. №105. P. 17046-17049. 8. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types // Genome Biology. 2013. №14. P. 1-19.

9. Нumpherus D., Eggan K., Ahutsu H. et al. Abnormal gene expression in cloned mice derived from embryonic stem cells and cumulus cell nuclei // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2002. V. 99. №12. P. 12889-12894.

10. Ikezuki Y., Tsutsumi O., Takai Y., Kamei Y., Taketani Y. Determination of bisphenol A concentrations in human biological fluids reveals significant early prenatal exposure // Hum. Reprod. 2002. №17. P. 2839-2841.

11. Kaminskas E., Farrell A., WangY. et al. FDA drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza) for injectable suspension // Oncologist. 2005. №10. P. 176-182.

13. Meaney M., Szyf M., Seckl J. Epigenetic mechanisms of perinatal programming of hypothalamic pituitary adrenal function and health // Trends Mol. Med. 2007. №13. P. 269–277.

14. Nieratschker V., Batra A., Fallgatter A. Genetics and epigenetics of alcohol dependence // J. Mol. Psychiatry. 2013. №1. P.1-6.

15. Portela A., Esteller M. Epigenetic modifications and human disease // Nature biotechnology. 2010. № 28. P.1057-1068.

16. Soubry A., Schildkraut J., Murtha A., Wang F., Huang Z., Bernal A. et al Paternal obesity is associated with IGF2 hypomethylation in newborns: results from a Newborn Epigenetics Study (NEST) cohort // BMC Med. 2013. №11. P. 29.

Источник

Факторы, влияющие на экспрессию гена

, MD, University of Pittsburgh

На экспрессию генов могут повлиять многие факторы. Некоторые из них заставляют экспрессию признаков отклоняться от моделей, предсказанных менделевским наследованием.

Пенетрантность и экспрессивность

Пенетрантность – это показатель того, как часто ген подвергается экспрессии. Она определяется как процент людей, которые имеют ген и которые развивают соответствующий фенотип ( Пенетрантность и экспрессивность Пенетрантность и экспрессивность На экспрессию генов могут повлиять многие факторы. Некоторые из них заставляют экспрессию признаков отклоняться от моделей, предсказанных менделевским наследованием. (См. также Обзор генетики. Прочитайте дополнительные сведения ). Ген с неполной (низкой) пенетрантностью не может быть выражен, даже когда признак является доминирующим или когда он является рецессивным, и ген, ответственный за эту черту, присутствует в обеих хромосомах. Пенетрантность того же гена может варьироваться от человека к человеку и может зависеть от возраста человека. Даже когда ненормальные аллели не экспрессируются (непенетрантность), здоровый носитель аномальной аллели может передать его детям, у которых могут наблюдаться клинические аномалии. В таких случаях, родословная пропускает поколение. Тем не менее, некоторые случаи очевидной непенетрантности обусловлены незнанием эксперта или неспособностью признать небольшие проявления заболевания. Иногда считается, что у пациентов с минимальной экспрессией наблюдается разновидность заболевания.

Экспрессивность является пределом, до которого ген экспрессируется в одного человека. Она может быть классифицирована как процент; например, когда ген имеет 50%-ную экспрессивность, присутствует только половина функции или тяжесть составляет только половину того, что может произойти при полной экспрессии. На экспрессивность могут оказывать влияние окружающая среда и другие гены, поэтому люди, обладающие одинаковым геном, могут изменяться в фенотипе. Экспрессивность может меняться даже среди членов одной семьи.

Источник

Экспрессия чужеродных генов что это значит

Ведущая роль в обеспечении и поддержании гомеостаза, формировании согласованных реакций отдельных систем организма в ответ на воздействие внешних и внутренних факторов принадлежит иммунной системе. К центральным регуляторам гомеостаза относится цитокиновая система, обладающая широким спектром биологических эффектов [2]. Образование и высвобождение высокоактивных молекул жестко регулируется генетическими механизмами [9], которые до настоящего времени изучены недостаточно. Известно, что функционирование цитокиновой сети в норме и при патологии базируется на механизмах, лежащих в основе регуляции экспрессии генов цитокинов [5]. Экспрессия генов подразумевает под собой процесс реализации закодированной в структуре ДНК информации на уровне мРНК и белков и начинается с транскрипции их нуклеотидной последовательности. В норме многие гены не экспрессируются, а степень экспрессии других имеет высокую индивидуальную вариабельность. Патологический процесс может приводить к активации заинтересованных генов или к репрессии активных. Это предоставляет клеткам широкие возможности для изменчивости, обеспечивающей приспособленность их фенотипов к разнообразным условиям среды и физиологическим воздействиям. Часто гены экспрессируются последовательно: активация одного гена вызывает экспрессию другого или нескольких генов, что приводит к каскаду событий [11]. Уровень экспрессии в определенной степени зависит от полиморфизма генов. Однонуклеотидный полиморфизм заключается в отличии последовательности ДНК размером в один нуклеотид между гомологичными участками гомологичных хромосом. Такие отличия возникают в результате точечных мутаций. Влияние полиморфных вариантов на экспрессию обусловливает возможные сценарии развития заболевания. Это определяет необходимость исследования индивидуального генетического профиля для выработки стратегии превентивной и предикативной корректировки образа жизни каждого человека. Отметим, что изучение экспрессии отдельных генов цитокинов и их генных кластеров способствует решению одной из важнейших проблем молекулярной биологии – исследованию механизмов регуляции экспрессии генов эукариот [5]. Генетически детерминированная дисрегуляция цитокинов ведет к инициации не только хронических воспалительных процессов, но и к генерализированным нарушениям. Известно, что дисбаланс в продукции белков, например, семейства интерлейкин-1 (IL-1β, IL1RA, IL1RI), влияет на характер протекания воспалительных заболеваний и является одним из пусковых механизмов патологических процессов [10]. В нервной системе процессы постепенного и необратимого нарушения механизмов обеспечения структурной и функциональной целостности нейрона вызывают изменения в содержании цитокинов, нейротрофических факторов, нейропептидов и экспрессии различных «факторов выживания», которые защищают целостность генома и сохранение структуры ДНК. В последнем участвуют также нейрональные стволовые клетки, обеспечивающие компенсацию поврежденных нейронов и глии [1]. Следует отметить, что большинство цитокинов не синтезируется клетками вне воспалительной реакции и иммунного ответа. При нормальном физиологическом состоянии спектр детектируемых мРНК цитокинов узок и уровень экспрессии соответствующих генов невысок. При повреждении тканей, воспалении, опухолеобразовании и при многих других патологических процессах спектр экспрессирующихся генов цитокинов, обладающих местной и дистантной активностью, значительно расширяется, а уровень экспрессии генов, обладающих базальной активностью, многократно возрастает [27]. Сопоставление уровня мРНК и содержания биологически активных молекул важно для понимания процессов регуляции и активации иммунной системы, и может объяснить физиологическое состояние организма человека [12].

Важными характеристиками экспрессии генов цитокинов являются ее тканеспецифичность и зависимость от активации клеточных сигнальных путей [5]. Тканеспецифический характер формируется в процессе клеточной дифференцировки [23] и часто определяется присутствием в соответствующих клетках специфического набора транскрипционных факторов [28]. Каскад внутриклеточных сигнальных реакций, следующий за взаимодействием определённых лигандов с их рецепторами на поверхности лимфоцита, завершается формированием комплексов регуляторных районов генов цитокинов с конститутивными и/или индуцибельными транскрипционными факторами, запускающих инициацию или ингибирование экспрессии генов [17]. Уровень экспрессии рецепторов в определенной степени зависит от аллельных вариантов полиморфных локусов, частота встречаемости которых может иметь значительные различия при патологических процессах. Полиморфные генетические сайты могут рассматриваться как маркеры предрасположенности или резистентности к различным заболеваниям, в патогенезе которых играет роль цитокиновая сеть [18]. В последнее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что полиморфизм генов цитокинов и их рецепторов вносит существенный вклад в содержание конечных продуктов экспрессии, влияя тем самым и на процессы, которые регулируют эти медиаторы. Это может оказывать влияние на эффективность применения ингибитора транскрипции определенного цитокина в качестве метода терапии.

Для гена TNF (фактор некроза опухоли) и его рецепторов, а также гена IL1B (интерлейкин-1 бета) известен целый ряд полиморфных вариантов в промоторных и интронных областях, которые ассоциированы с повышенной или пониженной продукцией цитокина, а также с развитием целого ряда инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний, ключевую роль в которых играют цитокины [13]. В хромосомном регионе 6p21.3 локализованы два гена TNFA и TNFB, кодирующих белки суперсемейства TNF. TNF-α, кодируемый геном TNFA, является провоспалительным цитокином, который задействован в регуляции широкого спектра биологических процессов: пролиферации, дифференцировки, апоптоза клеток [25], коагуляции и метаболизма липидов [15]. Данный цитокин секретируется главным образом макрофагами, хотя его способны продуцировать и другие типы клеток, например, Т – и В-лимфоциты. Наработка TNF-α регулируется на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях [14]. Он связывается со специфическими мембранными рецепторами, что приводит к активации факторов транскрипции, регулирующих гены интерлейкинов 1 и 6 (IL-1, IL-6), простагландинов, фактора активации тромбоцитов, факторов роста (TGF-β), гормонов, в частности, адреналина [8]. Развитие патологических процессов, ключевым цитокином в которых является TNF-α, может быть обусловлено уровнем экспрессии не только его самого, но и его рецепторов. TNF-α реализует свои эффекты через 2 типа рецепторов, которые могут существовать в мембранно-связанной и в растворимой форме: рецептор TNFI типа (TNFRI) известный как p55 или p60, и рецептор TNFII типа (TNFRII), обозначаемый как p75 или p80. От уровня их экспрессии зависят биологические эффекты этого медиатора. TNFRI конститутивно экспрессируется практически на всех клетках млекопитающих, тогда как TNFRII – преимущественно на клетках иммунной системы. Уровень экспрессии TNFRI и TNFRII может быть обусловлен аллельными вариантами кодирующих их генов, где в результате точечных мутаций может происходить изменение уровня транскрипции гена [7,13]. Следует отметить, что ген TNFA расположен в том же локусе, где закодированы молекулы главного комплекса гистосовместимости первого (HLA-A, B, C) и второго (HLA-DP, DQ, DR) классов. Промоторная область гена TNFA включает 8 полиморфных участков с единичными нуклеотидными заменами: – 1031T > C, – 863C > > A, – 857C > T, – 575G > A, – 376G > A, – 308G > A, – 244G > A, – 238G > A. Однако наиболее значимыми считаются однонуклеотидные замены гуанина на аденин в позициях – 308 и – 238, которые вызывают изменения уровня продукции TNF-α. Показано, что клетки доноров, гомозиготных по генотипуА/А, синтезируют в 3 раза больше цитокина, чем клетки лиц с генотипом G/G [22]. Еще одним полиморфным участком гена TNFA, влияющим на продукцию цитокина, является – 238G > A. Однако в данном случае замена гуанина на аденин ведет не к повышению, а к понижению продукции белка. Стимуляция клеток цельной крови липополисахаридом показала, что клетки с генотипом G/A синтезируют в 1,5 раза меньше TNF-α, чем клетки с генотипом G/G. Таким образом, однонуклеотидные замены в положениях – 308G > A и 238G > A гена TNFA ассоциированы с повышением и снижением уровня экспрессии соответственно. Полиморфизм – 308G > A гена TNFA влияет и на транскрипционную активность гена TNFB, локализованного в том же кластере [4]. Ген TNFB тандемно связан с геном TNFA внутри комплекса генов HLA на хромосоме 6. Полиморфизм в гене TNFB – замена аденина на гуанин в первом нитроне в позиции + 252, приводит к синтезу мутантного аллеля размером 5,5 т.п.н., тогда как размер аллеля дикого типа составляет 10,5 т.п.н [32]. В зависимости от исследованной популяции носительство различных TNFB-аллелей ассоциировано с повышенной или пониженной секрецией TNF-α. В частности обнаружено, что полиморфизм + 252A > G гена TNFB влияет на уровень секреции TNFα [4]. В результате транзиции + 252A > G значительно увеличивается и выработка TNF-β, зависящая от увеличения транскрипции гена, что подтверждено опытами in vitro [32]. Два диаллельных полиморфизма – – 308G > A гена TNFA и + 252A > G гена TNFB – ассоциированы с многофакторными заболеваниями, например, сахарным диабетом 1 типа [8].

Особый интерес представляет иммунорегуляторный медиатор IL-4 (интерлейкин-4), имеющий большое значение для регуляции многих клеточных процессов. IL-4 принимает участие в ограничении воспалительного ответа, подавляя секрецию провоспалительных цитокинов и регулируя, таким образом, тяжесть повреждения тканей. Для этого медиатора показано, что его экспрессия происходит с участием альтернативного сплайсинга [22]. Ген IL4 у человека экспрессируется в виде двух форм мРНК: полноразмерной формы, содержащей все 4 экзона и альтернативно сплайсированной, не содержащей 2-го экзона, названной IL-4δ2 [29]. Образование изоформм РНК IL-4 у взрослого человека имеет тканеспецифический характер: обычно мРНК IL-4δ2 преобладает над полноразмерной формой и обнаруживается в мононуклеарных клетках (МНК) периферической крови человека в минорных количествах, а также в клетках тимуса и бронхо-альвеолярного лаважа, клеточных линиях B95/8 и HL60 [22]. Данных об экспрессии гена IL4 недостаточно, а сведения по биологической активности противоречивы. Вместе с тем известно, что клеткам-эффекторам передается сигнал IL-4 с помощью белка-рецептора. Последний состоит из двух субъединиц: альфа-субъединицы, отвечающей за связывание с белком IL-4, и гамма-субъединицы, транскрипция, которой активируется белком IL-4. Ген IL4RA расположен на длинном плече хромосомы 16 (16p12.1) и существует в нескольких полиморфных вариантах. Полиморфизм гена IL4RA (1902А > G) приводит к замене аминокислоты глутамина на аргинин в 551 положении (551G > A), затрагивает структуру альфа-субъединицы рецептора и может влиять на передачу сигнала IL-4 [3]. Ген IL4 расположен на длинном плече хромосомы 5 (5q31.1), содержит 4 экзона и имеет размер 10 т.п.н. Один из полиморфных вариантов гена IL4 (– 590Т > С) связан с изменением уровня экспрессии. Данный полиморфизм ассоциирован с различными заболеваниями, включая атопический дерматит [21], болезнь Грейвса [19] и рассеянный склероз [20].

Важную роль в развитии и формировании многих патологических состояний играет противовоспалительный IL-10. Установлено, что IL-10 способен тормозить повреждение и тромбоз атеросклеротической бляшки благодаря угнетению активности макрофагов, которые являются основными триггерами гиперкоагуляции, ингибированию продукции провоспалительных цитокинов, снижению экспрессии тканевого фактора [6, 16]. Экспрессия IL-10 обеспечивает защиту нейронов и глиальных клеток мозга преимущественно за счет ингибирования проапоптических цитокинов и стимулирования защитных сигнальных реакций. Активация рецепторов IL-10 регулирует сигнальные процессы с участием Jak1 (янус киназа-1)/Stat3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции-3), MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), phosphokinase-3 (фосфокиназы-3) и NF-kappaB (ядерный фактор транскрипции «каппа-би»), в свою очередь сопряженных с контролем митохондриального апоптоза. Относясь к числу противовоспалительных цитокинов, IL-10 участвует в регуляции защитных процессов при нейродегенеративных расстройствах [30].В исследованиях на моно – и дизиготных близнецах установлено, что межиндивидуальная вариабельность по концентрации IL-10 в значительной мере (50–70 %) обусловлена генетическими факторами [26]. Значительное внимание уделяется поиску функционально значимых полиморфных вариантов гена IL10. Показано, что полиморфизм промоторных участков гена IL10 обусловливает межиндивидуальную вариабельность по степени продукции IL-10 при антигенной стимуляции и формировании воспалительных клеточных реакций [31]. Продемонстрировано, что генотип – 627C/C гена IL10 ассоциирован с повышенным, а генотип – 627C/A – с пониженным содержанием IL-10 в крови, с более низким уровнем экспрессии гена IL10 [24, 31], что является стимулом к развитию патологий нервной системы.

Таким образом, исследованиями многих авторов показано, что цитокиновая система относится к центральным регуляторам гомеостаза, обладая широким спектром биологических эффектов. Функционирование цитокиновой сети базируется на механизмах, лежащих в основе регуляции экспрессии генов цитокинов. Ключевую роль в развитии и течении многих патологических процессов в организме человека могут играть генетические факторы: аллельные варианты полиморфных локусов, эпистатическое влияние и экспрессия генов, которые важно учитывать при диагностике и выработке схемы лечения.

Источник